Patogenia de la endometriosis: el origen del dolor y la subfertilidad.

Patogenia de la endometriosis: el origen del dolor y la subfertilidad.

Teresa Mira Gruber [1] y Sylvia Mechsner [2],*

Domenica Lorusso, editora académica y Paola Piomboni, editora académica

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La endometriosis (EM) y la adenomiosis (AM) son afecciones comunes con dolor e infertilidad como síntomas principales. La fisiopatología del dolor en EM y AM comprende mecanismos de dolor sensoriales y somatomorfos. Con el tiempo, estos pueden agravarse y conducir a patrones de enfermedades individuales complejos si no se diagnostican y tratan. A pesar de los hechos conocidos, suelen pasar varios años entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico. Con frecuencia surgen trastornos de dolor crónico con cambios a nivel neuronal que se vinculan con trastornos depresivos, convirtiéndose el proceso en un círculo vicioso. Además, las mujeres con EM y AM sufren de subfertilidad e infertilidad. Las bajas tasas de fecundidad son causadas por cambios anatómicos en combinación con cambios de comportamiento en la actividad sexual de mujeres con dolor crónico, así como por factores proinflamatorios locales que no solo disminuyen las tasas de implantación sino que también promueven abortos tempranos.

1. Patogenia de las lesiones endometriósicas

La EM se define por lesiones similares al tejido endometrial que ocurren fuera de la cavidad uterina.  En primer lugar, la enfermedad se describe como lesiones ectópicas en el peritoneo de los órganos genitales internos (endometriosis genital externa). Sin embargo, últimamente también se ha caracterizado por la emigración de lesiones endometriósicas al miometrio (endometriosis genital interna = adenomiosis uterina). La alta coincidencia de estos dos subtipos de ME puede deberse a una patogénesis común [1,2], que se ha discutido desde 1927.

Sampson postuló [3] que la presencia de menstruación retrógrada es la causa de este fenómeno.  Las células endometriales agotadas se trasladan a través de los tubos hacia la cavidad abdominal y se adhieren allí.  Los puntos de manifestación típicos de las lesiones EM, el peritoneo de la fosa ovárica, el área de Douglas, los ligamentos sacrouterinos y el ápice vesical, refuerzan esta idea. Presumiblemente, el líquido enriquecido con células se acumula en las cavidades anatómicas y luego las células “se adhieren y crecen”. Estas lesiones suelen ser superficiales;  sin embargo, en muchos casos se infiltran a más de 5 mm en el tejido circundante (la llamada endometriosis infiltrante profunda (DIE)).  Aún se desconoce por qué algunas lesiones crecen y se infiltran de una manera tan destructiva.  A pesar de que la menstruación retrógrada es un fenómeno conocido y común que se observa regularmente en mujeres durante procedimientos laparoscópicos, sólo entre el 10 y el 15% de todas las mujeres desarrollan EM durante su fase reproductiva de la vida [3]. Por tanto, influyen otros factores como el tipo de células que se traslocan a la cavidad abdominal, el sistema inmunológico, los procesos genéticos y epigenéticos, así como factores ambientales [4,5]. La aparición de EM umbilical primaria se explica por la reactivación de los residuos de celoma que quedan en el ombligo como consecuencia de los onfaloceles fisiológicos. En presencia de hormonas, se diferencian y eventualmente forman lesiones EM.  Además, el propio peritoneo puede favorecer la adherencia de las células translocadas y el desarrollo de lesiones [6]. Es muy probable que se desarrolle una tolerancia inmunológica hacia las lesiones EM, aunque las lesiones están rodeadas de una reacción inmunológica con inflamación [7].  Varios marcadores inflamatorios aumentan en el líquido peritoneal de mujeres con EM [8].  Se produce una interacción compleja de factores hormonales e inmunológicos, que consiste principalmente en un aumento de los niveles de estradiol, y se desencadena por un aumento de los niveles de prostaglandina E2 y una regulación positiva de la aromatasa local.  Además, los macrófagos atraídos por la secreción de hemo crean un entorno patológico que puede favorecer no sólo la ME sino también las lesiones precancerosas y cancerosas [9]. La estimulación persistente de factores inmunológicos podría dar lugar a enfermedades autoinmunes.  Estos son comunes en mujeres con EM, aunque aún no se ha establecido la causalidad [10].  La distribución de las lesiones EM peritoneales en la cavidad abdominal sigue el flujo circular del líquido peritoneal.  Las lesiones se encuentran más comúnmente en el área de los recesos paracólicos derechos y la cúpula del diafragma que en el lado izquierdo.  La DIE, que afecta al intestino, parece desarrollarse como lesiones desprendibles porque casi siempre afectan las áreas del intestino que tienen contacto potencial con los órganos genitales internos, mientras que el colon (ascendente/descendente) o el colon transverso rara vez se ven afectados.  [11].  La “teoría de la lesión y reparación de los tejidos”, de G.Leyendecker, describe el útero como el origen de la enfermedad.  En esta teoría, la hiperperistalsis uterina provoca una microtraumatización en la zona de unión (ZJ) entre el endometrio y el miometrio [12,13].En consecuencia, se liberan mediadores proinflamatorios que inducen una expresión adicional de aromatasa. El estrógeno liberado localmente promueve la proliferación y la angiogénesis.  Esto conduce a cambios dentro de la ZJ, que se ven ecográficamente como un dobladillo sin eco (fenómeno de halo), que representa la unión del endometrio.  En las ecografías 3D, el borde del endometrio y el miometrio se vuelve más amplio e ilustra la transgresión de las células del endometrio hacia el miometrio [14,15].  La oxitocina liberada localmente aumenta la peristalsis miometrial y, por tanto, inicia un ciclo que conduce a una destrucción cada vez mayor de la ZJ.  Presumiblemente, dentro de los procesos de alteración mecánica y cicatrización de heridas, las células madre se activan, que luego abandonan su nicho y ingresan a la cavidad abdominal a través de la menstruación retrógrada y causan EM o se infiltran en el miometrio y conducen a MA [16,17].  En este contexto de alteración de la interfaz endometrio-miometrial (EMID), es probable que se produzca una regulación positiva de HIF-1a.  Luego, HIF-1a desencadena mecanismos biológicos moleculares relacionados con la hipoxia que están involucrados en el establecimiento de lesiones EM y se producen cambios inmunológicos extensos [18].Aún no está claro si el sistema inmunológico tiene principalmente un defecto y no puede descomponer las células extrañas o si éstas modifican secundariamente el sistema inmunológico.  Lo que sabemos es que se pueden detectar reacciones inflamatorias extensas y múltiples cambios inmunológicos tanto en el peritoneo como en el líquido peritoneal en mujeres con EM [18].  Estos hallazgos inmunológicos están fuertemente asociados con la aparición de las lesiones correspondientes, y la inflamación crónica juega un papel cada vez más importante dentro de las teorías fisiopatológicas. En particular, las lesiones EM ectópicas, sin importar dónde se localicen (lesión peritoneal, endometrioma en los ovarios, DIE o en manifestación extragenital en el ombligo, la pared abdominal o la ingle), consisten no sólo en células epiteliales y estromales, sino también en células epiteliales y estromales.  de células del músculo liso.  Todos expresan receptores de oxitocina y vasopresina, así como receptores de estrógeno y progesterona [19,20].  Por lo tanto, estas lesiones no son sólo asentamientos similares al endometrio sino también úteros en miniatura.  Las células del músculo liso se encuentran en varias etapas de diferenciación y el proceso de metaplasia muscular subraya el origen de las lesiones a partir de células pluripotentes [19].  Dentro de la sangre menstrual se han aislado células con características de células madre mesenquimales.  Estos muestran el potencial de diferenciación en células mesodérmicas, endodérmicas y ectodérmicas, lo que puede explicar la existencia de "úteros en miniatura" ectópicos [21].La descripción de casos de EM en hombres demuestra otro hecho interesante sobre la complejidad del origen de la enfermedad [22].  El proceso de fibroblastos dentro de la transformación de miofibroblastos (FMT), asociado con la liberación de colágeno I, permite que las lesiones se formen aún más [23].  Las lesiones endometriósicas siempre se asocian con cambios fibróticos circundantes.  Aún no está claro si el tejido circundante o las propias lesiones desencadenan estos cambios.  Otra teoría de Sampson fue la distribución de las células a través del sistema de drenaje uterino (linfático y venoso) [3].  Durante muchos años, no hubo nuevos hallazgos, hasta que se detectaron ganglios linfáticos con ME durante una cirugía intestinal [24].  Un estudio del ganglio linfático centinela en ME rectovaginal demostró la presencia de ME en ganglios linfáticos marcados [25].Dado que la aparición de lesiones ganglionares se correlaciona con el tamaño de las lesiones rectovaginales primarias, además de demostrar linfangiogénesis, es probable que una vía linfogénica esté involucrada en la distribución de EM.  Si bien la importancia clínica de la EM ganglionar aún no está clara, puede reflejar un déficit inmunológico y muestra que la EM es una enfermedad sistémica. Se analizaron líneas celulares de endometrio eutópico y ectópico y se describieron diferencias en la expresión y sensibilidad del receptor.  Las células del endometrio ectópico, por ejemplo, muestran resistencia a la apoptosis mediante una mayor expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 y Bcl-xL [26].  Últimamente, la genética y la epigenética se han convertido en un foco de interés científico cada vez más importante [2].  Los científicos quieren estimar el riesgo de enfermedad, comprender su fisiopatología y descubrir nuevas opciones de tratamiento.  La EM es hereditaria en aproximadamente el 50% de los casos, como se demostró en estudios previos sobre gemelos [27,28].Una teoría inicial fue que podría haber un gen importante que explicaría un riesgo familiar de EM. Se han realizado investigaciones como estudios de vinculación familiar [29].  Sin embargo, la existencia de mutaciones determinantes de enfermedades, como las mutaciones BRCA, parece cuestionable.  Sin embargo, los estudios de secuenciación del genoma completo han logrado detectar varios loci importantes, que aún deben analizarse más de cerca [30].  Se han descubierto correlaciones genéticas en afecciones ginecológicas comunes como el leiomioma uterino y la EM.  Los hallazgos paralelos en estas dos entidades pueden ayudar a comprender la biología subyacente [31].  Otros temas de interés actual son los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN, la codificación de histonas o los microARN [32].  Los factores dietéticos y ambientales pueden determinar la aparición y progresión de la enfermedad. Por ejemplo, se describe que la dioxina, un contaminante omnipresente, interfiere con la señalización de los estrógenos a través de la modulación epigenética [33].Los primeros datos experimentales en modelos animales muestran una alteración en la progresión de la enfermedad por modulación epigenética, hecho que podría utilizarse como un nuevo enfoque de tratamiento [34,35].  Otro aspecto aún experimental es el análisis de exosomas específicos de EM.  Los exosomas son vesículas extracelulares que transportan proteínas, lípidos, ARNm, microARN y ADN.  En los exosomas del líquido peritoneal con EM se han detectado proteínas específicas.  Como en otras enfermedades y tumores malignos, los exosomas específicos de EM podrían allanar el camino para la progresión de la enfermedad [36].  El impacto clínico de estos hallazgos aún no está claro y es necesario evaluarlo más a fondo.

2. Origen fisiopatológico del dolor

La EM es una enfermedad crónica.  Recurre después de la extirpación quirúrgica de lesiones EM en grandes cantidades y conduce a necesidades de tratamiento a largo plazo en el 50% de las mujeres afectadas [37].  El dolor crónico y la infertilidad son problemas centrales de nuestros pacientes.  Para comprender el origen del dolor que experimentan las mujeres con EM/AM, es importante comprender el origen fisiopatológico de las lesiones, así como su efecto sobre el tejido circundante.

Vías fisiopatológicas y consecuencias clínicas.  Los conceptos biológicos clave subyacentes de la EM incluyen desequilibrio hormonal, activación de células madre, cambios en los niveles genéticos y epigenéticos, mecanismos de reparación y lesión tisular, hiperperistalsis, transición epitelial-mesenquimatosa y transición de fibroblastos a miofibroblastos.  Como consecuencia, surge la formación de adherencias, fibrosis, inflamación e invasión local.  Esta coexistencia de diferentes vías y sus interacciones desencadena resultados clínicos que afectan a múltiples sistemas de órganos.  Los pacientes con ME presentan quejas que incluyen dolor, infertilidad y esterilidad, complicaciones en el embarazo e incluso transformación maligna de lesiones preexistentes como cáncer de ovario.

2.1.  Dolor asociado a EM

Las molestias típicas causadas por EM y AM son dismenorrea, dolor abdominal bajo cíclico y acíclico, disuria cíclica, disquecia, dispareunia, así como infertilidad.  La enfermedad se diagnostica en promedio 10 años después de la aparición de los síntomas.  Las quejas no específicas pueden dar lugar a consultas en diversas disciplinas médicas.  Se sabe que acudir a un generalista u otro especialista prolonga aún más el diagnóstico.  En particular, a más de la mitad de las mujeres diagnosticadas con la enfermedad se les había dicho previamente que no les pasaba nada [38].  ¿Por qué son tan difíciles de evaluar las quejas?  Además, ¿por qué no debería ser factible un diagnóstico precoz?  Después de todo, más del 60% de las personas diagnosticadas con EM afirman que sus síntomas comenzaron antes de los 20 años [39].Existe una clara correlación entre la duración, la intensidad de las quejas y el alcance de las manifestaciones EM y AM [39].  El tratamiento de los casos graves de EM y AM incluye desafíos: cirugía ginecológica y abdominal altamente calificada, el momento del tratamiento de fertilidad y el alivio del dolor crónico.  El conocimiento de la naturaleza y distribución de las lesiones EM permite una mejor comprensión de los posibles efectos y la formación de un enfoque de tratamiento multidisciplinario.  En general, todas las lesiones pueden provocar una variedad de síntomas.  Las molestias suelen aparecer combinadas, siendo bastante raros los síntomas aislados.  Es típica la combinación de dolor cíclico en la parte inferior del abdomen/dismenorrea y dispareunia.  Dependiendo de dónde se localicen las lesiones, se produce dolor somático (peritoneo, pared pélvica) o visceral (útero, vejiga o intestino).  Estas dos características del dolor difieren.  El dolor somático es bastante agudo y puntiagudo y, debido a la alta densidad de fibras nerviosas sensoriales en el peritoneo parietal, la persona que sufre puede localizarlo de forma muy específica.El dolor visceral, por otro lado, es sordo y parecido a un espasmo.  Los órganos viscerales interactúan entre sí y el dolor inducido por la vejiga difícilmente se puede distinguir del dolor inducido por el útero.  Además, la inervación visceral autónoma interactúa con las neuronas sensoriales viscerales que pasan a través de los ganglios autónomos.  En caso de dolor intenso, las reacciones vegetativas como náuseas, vómitos, tendencia al colapso y diarrea cíclica asociada a la menstruación son quejas comunes en pacientes EM/AM [40].

2.2.  Principios del desarrollo del dolor.

Para la percepción del dolor, una señal bioquímica (1) se convierte en una señal neuronal (2)(sensibilización de las fibras nerviosas sensoriales mediante la activación de los nociceptores).  A nivel espinal, esta señal se modula (3) y se remite (atenuada/amplificada) al cerebro, donde se produce la percepción del dolor (4).  Los pasos uno y dos se denominan sensibilización periférica, tres y cuatro sensibilizaciones centrales;  Los trastornos de la percepción del dolor pueden ocurrir en todos los niveles y formar una entidad compleja.

2.3.  Patogenia de formas específicas de dolor

La dismenorrea y el dolor abdominal bajo cíclico causado por la MA y las lesiones peritoneales pueden entenderse inicialmente como dolor inflamatorio nociceptivo.  En mujeres con EM se han demostrado niveles elevados relevantes de factores proinflamatorios como interleucina-6, -8, TNF-α y PGE2 [41].Hay una liberación cíclica de dolor y mediadores inflamatorios.  Estos activan las fibras nerviosas viscerales y peritoneales, lo que conduce a un aumento de la sensibilidad al dolor.  La inflamación y el daño celular causan dolor y desaparece a medida que cede la reacción.  Esta forma de dolor se controla bien con fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), ya que estos inhibidores de la ciclooxigenasa disminuyen los niveles de prostaglandinas.  Además, al iniciar la terapia hormonal se detiene la liberación de mediadores relacionada con el ciclo.  En algunos casos, el dolor desaparece por completo.  La disminución del dolor pélvico cíclico también se puede observar en mujeres que toman anticonceptivos orales de forma continua [42].  Por el contrario, en la dismenorrea relacionada con la AM, incluso el sangrado por deprivación bajo terapia hormonal como los anticonceptivos orales combinados (AOC) en modo cíclico puede causar dolor intenso asociado con síntomas vegetativos como diarrea, náuseas e incluso vómitos.  Los mecanismos aún no se comprenden bien, pero es probable que los trastornos primarios de las capas uterinas con hiperperistaltismo den lugar a la liberación de mediadores del dolor y, por tanto, a la activación de las fibras del dolor.  La hemorragia por deprivación dolorosa y persistente bajo el uso de anticonceptivos orales debe considerarse una señal de advertencia.  Si la enfermedad progresa y se desarrolla MUERTE (con infiltración vaginal, intestinal o de la vejiga), con el tiempo también se producirán otros síntomas cíclicos.En el caso de la EM rectovaginal, la disquecia puede ocurrir debido a la proximidad al intestino o a la infiltración intestinal.  Debido a la hinchazón cíclica de los focos, también pueden aparecer dolores similares a calambres antes de defecar, irregularidades en las heces e incluso se conocen casos de subíleo cíclico.  Puede producirse estreñimiento seguido de diarrea, deposiciones paradójicas o incluso en forma de lápiz.  Buscar estos síntomas específicos ayudará a identificar una posible estenosis.  También puede afectar el recto, el sigmoide o incluso la región del polo cecal.  Si la ME infiltra toda la pared intestinal, las mujeres describen hematoquezia cíclica.  Debido a la localización de la lesión, la dispareunia acíclica es común, por lo que se sabe que las lesiones EM están hiperinervadas y son dolorosas cuando se aplica presión [43].  La EM de la vejiga generalmente produce disuria cíclica, pero también puede causar síntomas inespecíficos como polaquisuria y dolor después de vaciar la vejiga.  La hematuria cíclica sólo ocurre si la pared de la vejiga está completamente infiltrada y la uretra está afectada.

2.4.  Inflamación neurogénica

Los diagnósticos diferenciales más importantes de los dolores abdominales inferiores crónicos junto con los EM y AM son las adherencias posoperatorias, la cistitis intersticial y la disfunción intestinal inespecífica (colon irritable).  Estos deben considerarse durante la evaluación clínica.  Además, no existe necesariamente una correlación entre la extensión de las lesiones EM y la intensidad del dolor [40].  Por lo tanto –y este es ciertamente un fenómeno difícil de entender para los médicos– durante los exámenes médicos sólo se obtienen resultados “discretos”.  Muchos pacientes afirman sentir un dolor intenso, mientras que, a la inversa, los pacientes con EM y MA complejos pueden estar relativamente libres de dolor.  Algunos pacientes desarrollan dolor abdominal bajo acíclico durante la terapia hormonal (con y sin amenorrea terapéutica).Esta es una indicación importante de que EM y AM desarrollan mecanismos que pueden activarse independientemente de los estímulos hormonales.  Se han realizado amplios análisis sobre la inervación de las lesiones [44].  Las lesiones peritoneales muestran una hiperinervación de las fibras nerviosas sensitivas pero una pérdida de las fibras nerviosas simpáticas.  Se ha demostrado que la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) en el peritoneo de mujeres con EM está elevada en comparación con el peritoneo de mujeres sin EM [45].  En analogía con la investigación sobre el reumatismo, parece producirse un desequilibrio en la liberación de neurotransmisores simpáticos proinflamatorios y antiinflamatorios.  Este desequilibrio puede provocar inflamación neurogénica y dolor acíclico causal.  Por lo tanto, especialmente en el dolor resistente a la terapia hormonal, es importante ajustar las decisiones terapéuticas en consecuencia.Otro factor de complicación es el dolor relacionado con las adherencias ya mencionado, que puede tener cualidades tanto somáticas como viscerales.  Debido al dolor crónico, los pacientes pueden desarrollar depresión reactiva y trastornos dolorosos somatomorfos, lo que hace que el cuadro clínico parezca aún más complejo.

2.5.  Desarrollo de sensibilización central con hiperalgesia espinal.

Fisiológicamente, el dolor es una señal de advertencia.  El dolor es un evento individual y la percepción del dolor es subjetiva.  Si la dismenorrea grave (dolor menstrual que obliga a guardar reposo en cama o a la incapacidad de ir a la escuela o al trabajo sin el uso de analgésicos) no se trata, reaparecerá mensualmente.  Al principio, el dolor se percibe de forma cíclica y desaparece a medida que disminuye la liberación de mediadores inflamatorios y del dolor.  Sin embargo, si este dolor se repite repetidamente, las señales de advertencia del cuerpo surten efecto y se clasifica como amenazante.  Ahora bien, la modulación a nivel espinal no lo regula hacia abajo sino que lo aumenta.  El lanzamiento deSe alteran los neurotransmisores (regulación positiva del glutamato) y se ponen en marcha varios mecanismos moduladores: el campo nociceptivo se expande y puede producirse disuria y/o disquecia [46].  Estos procesos conducen a una hiperalgesia espinal marcada por un umbral de dolor reducido y la percepción del dolor, incluso con estímulos leves como el tacto.  El aumento del dolor asusta a la persona que lo experimenta y dificulta su procesamiento.  Los calambres intensos, acompañados de reacciones vegetativas, llevan al paciente a adoptar una postura de alivio, que se utiliza para buscar alivio del dolor.  De forma reactiva, esto conduce a una contracción refleja de los músculos del suelo pélvico y, finalmente, a una disfunción del suelo pélvico.  Esto aumenta el dolor experimentado y se sabe que provoca dispareunia [47].  Si estas tensiones persisten, la dispareunia se intensifica.  El miedo al dolor durante las relaciones sexuales puede influir fuertemente en la capacidad de relajarse y se manifiesta un trastorno.La Figura 2 ilustra el proceso de hiperalgesia espinal.  Se desarrollan cambios a nivel central.  Las evaluaciones de resonancia magnética funcional demostraron los primeros ajustes morfológicos del cerebro después de una latencia del dolor de dos años [48].  Los pacientes que padecen dolor crónico tienen un mayor riesgo de desarrollar síndromes de dolor crónico complejos con disfunción de la vejiga, síndrome del intestino irritable y vulvodinia [46].  Esto explica el dolor a menudo intenso que acompaña a los pacientes, incluso en ausencia de hallazgos patológicos.  Los pacientes están cada vez más desesperados y buscan consejo y ayuda, pero rara vez se les comprende [49].  Es fundamental ofrecer terapia de alivio del dolor.  Los analgésicos para aliviar los dolores nociceptivos (principalmente AINE) se utilizan ampliamente.  En casos complejos, se necesita un enfoque más diferenciado, incluido el uso de opioides para el dolor intenso, así como medicamentos que modulen los niveles de neurotransmisores (p. ej., gabapentina y pregabalina) en pacientes con trastornos de dolor crónico.  Además, la fisioterapia o la terapia psicosomática pueden ayudar en la búsqueda de alivio del dolor.  En conjunto, la patogénesis del dolor asociado a EM es muy compleja y ciertamente aún no se comprende completamente.

Patogenia de la hiperalgesia espinal.  Los pacientes que padecen dolor crónico tienen un mayor riesgo de desarrollar hiperalgesia espinal, síndromes de dolor crónico y disfunción del suelo pélvico.  Se produce una regulación positiva del glutamato y una modulación de la médula espinal.  Después de una latencia de dos años, es posible que se produzcan cambios a nivel central.  Este proceso explica el dolor intenso que acompaña a los pacientes, incluso en ausencia de hallazgos patológicos.

3. Patogenia de la subinfertilidad asociada a EM

Si EM/AM como tal causa subfertilidad es un tema de discusión controvertida en curso.  Está claro, sin embargo, que entre el 25 y el 50% de todas las pacientes infértiles se ven afectadas por EM, especialmente si padecen dismenorrea grave y, a la inversa, entre el 30 y el 50% de todas las pacientes con EM son subfértiles [50].  La tasa de fecundidad de las parejas sanas es del 15 al 20%, mientras que es sólo del 2 al 10% mensual en parejas en las que la mujer padece EM no tratada.  Por lo tanto, una conexión parece obvia, pero los mecanismos son muy complejos y aún no se comprenden.  Para una concepción natural exitosa, la viabilidad de las relaciones sexuales es un requisito previo importante.Desafortunadamente, más del 50% de las mujeres con EM se quejan de dispareunia que interfiere con su actividad sexual.  Debido a la infiltración de los ligamentos sacrouterinos, las mujeres con EM tienen menos relaciones sexuales, orgasmos menos frecuentes y/o evitan la penetración por completo.  Esto a menudo supone una tensión para las parejas y dificulta la concepción [51].  La revisión de Ziegler (2010) [52] proporciona una visión muy completa de la génesis multifactorial de EM/AM y el deterioro de la fertilidad.  El propio útero, pero también los ovarios, el peritoneo y el medio inflamatorio relacionado con la EM en la pelvis, alteran las tasas de concepción exitosa.  La inflamación crónica en la cavidad peritoneal provoca adherencias pronunciadas y cambios anatómicos fundamentales e influye en la función fisiológica.  Por lo tanto, las adherencias extensas y los cambios anatómicos están relacionados con problemas de fertilidad.

3.1.  Lesiones peritoneales y líquido peritoneal

La presencia de EM en la pelvis pequeña se asocia con cambios profundos en el líquido peritoneal.  El EM peritoneal es metabólicamente activo.  En comparación con el líquido peritoneal normal, existen concentraciones alteradas de diversas citocinas (p. ej., IL-6, IL-8 y TNF-α), factores de crecimiento (p. ej., VEGF) y mediadores del dolor (principalmente PGE2) [41].  Se activan la angio y la linfangiogénesis.  Un aumento en la proliferación de células mesoteliales y fibroblastos conduce a FMT con formación de miofibroblastos.  El sistema inmunológico reacciona y las células inmunitarias migran al tejido y provocan una reacción ambiental.  El medio proinflamatorio EM cambia la funcionalidad de las trompas de Falopio.  Incluso si los tubos están abiertos en la prueba de flujo, el factor del tubo, que describe la funcionalidad de los tubos, juega un papel importante [53].  Además, las adherencias abdominales y los quistes ováricos disminuyen las posibilidades de concepción espontánea.  Los pacientes con EM en estadio III/IV de rASRM muestran una tasa de embarazo significativamente baja.  En particular, los amplios cambios dentro de la cavidad abdominal no sólo influyen en los factores de fertilidad femenina, sino que también tienen un impacto directo en los espermatozoides.  Por ejemplo, ya en 1996, experimentos in vitro demostraron que las células inmunitarias y las citocinas asociadas a EM tienen un efecto directo sobre la movilidad y la función de los espermatozoides.[54].  Por lo tanto, es comprensible que incluso una EM mínima (rASRM I/II) pueda influir en las tasas de fertilidad.  En un estudio de Akande et al. se observó la tasa de embarazo natural de mujeres con infertilidad idiopática (menores de 40 años y parejas con calidad espermática normal).  Se encontró una tasa acumulada de embarazo significativamente menor, del 36% frente al 55%, en mujeres con EM mínima [55].  En consecuencia, se determinó una mejor tasa de embarazo después de la extirpación quirúrgica de las lesiones EM en comparación con la laparoscopia diagnóstica sola [56].  Sin embargo, dado que el efecto de tales intervenciones sólo dura aproximadamente un año y luego desaparece, se debe considerar la planificación familiar interrumpiendo la cirugía.  El beneficio no aumenta con operaciones repetidas [57].

3.2.  Endometriomas y ovarios

Con frecuencia se discute si las pacientes con EM generalmente muestran una restricción de la función ovárica o si esto ocurre solo en presencia de endometrioma.  Algunos estudios describen posibles cambios en la función ovárica.  Por ejemplo, la reducción de la síntesis de esteroides preovulatorios y el aumento de los niveles de citocinas inflamatorias indican una foliculogénesis alterada y una disfunción ovulatoria con una calidad reducida de los ovocitos [58,59].  Los especialistas en fertilidad han observado que los embriones de mujeres con EM se desarrollan más lentamente que otros [60].  Cuando se transfirieron óvulos de donantes de mujeres con ME a mujeres sin ME, hubo un retraso en el desarrollo y una menor tasa de implantación [61].Estos resultados experimentales no permiten generalización, pero los casos incluidos son limitados.  Se necesita más investigación, pero esta es la primera evidencia de que las mujeres con EM muestran una función ovárica alterada, que puede estar asociada con una menor calidad de los óvulos.  Otro tema discutido repetidamente es la influencia de los endometriomas en la función ovárica.  Las mujeres con EM que sufren de infertilidad muestran niveles séricos reducidos de AMH [62].  Las operaciones preliminares de endometriomas, y de los endometriomas grandes como tales, se asocian con una reserva folicular disminuida.  Los endometriomas grandes parecen dañar la reserva folicular por la presión sobre la corteza ovárica así como por la atracción de mediadores inmunológicos proinflamatorios.  Desafortunadamente, una reducción de la reserva folicular es casi inevitable durante la extirpación quirúrgica de los endometriomas.  Esto no sólo se demuestra por una reducción del nivel de AMH, sino también por un número reducido de folículos y tasas de ovulación más bajas en el ovario operado [63,64].  Por lo tanto, los efectos de la extirpación quirúrgica de los endometriomas sobre la función ovárica deben sopesarse frente a la observación conservadora.  Sabemos que incluso la extirpación de endometriomas pequeños provoca daños [63].  También se debe considerar la presencia de endometriomas en uno o ambos ovarios.  Un límite de cuatro a cinco centímetros de diámetro del endometrioma puede ayudar a decidir a favor o en contra del tratamiento quirúrgico [65].  Además de los efectos de la EM, la edad femenina disminuye la reserva folicular con el tiempo.  A partir de los 36 años, los efectos de la cirugía se vuelven cada vez más significativos [66].  Es difícil observar únicamente los endometriomas, ya que a menudo se asocian con EM y DIE de mayor grado [67].  Este es particularmente el caso si las pacientes se quejan de diversos síntomas (dismenorrea grave, síntomas intestinales, dispareunia e infertilidad) [68].  También es difícil estimar la influencia aislada de los endometriomas o DIE sobre la fertilidad, ya que a menudo se encuentran dentro de un cuadro clínico complejo y, por lo tanto, están sujetos a controversia.

3.3.  AM y fertilidad

Finalmente, es muy importante preguntarse ¿en qué medida la MA influye en la fertilidad?  Los datos de prevalencia se basan en evidencia histológica que sólo puede determinarse de manera confiable después de la histerectomía.  Por lo tanto, la prevalencia real de MA se ha subestimado durante muchos años [69].Sin embargo, mediante ecografía y resonancia magnética, más del 80% de todos los pacientes con EM muestran signos de MA, y en pacientes con EM infértiles, incluso más del 91% [70].  La AM se asocia con hiperperistalsis y disperistalsis, que se acompañan de cambios en la función arquimetral fisiológica.  La hiperperistalsis puede tener una influencia positiva en la concepción en los primeros años de la edad adulta y con el tiempo se convierte en una fuerza patológica.  En este contexto, los aspectos evolutivos de los EM son importantes [71].  Se ha discutido que en el pasado las mujeres jóvenes con buena contractilidad uterina quedaban embarazadas fácilmente, tenían mejores resultados en el parto y, por lo tanto, una ventaja de supervivencia.  Dado que los embarazos y la lactancia se sucedieron repetidamente, no hubo formación de EM/AM o al menos en menor medida.  Hoy, sin embargo, las primigrávidas tienen más de 30 años.  Por tanto, las mujeres con dismenorrea primaria e hiperperistalsis uterina tienen riesgo de desarrollar EM/AM.  Su útero tiene hasta dos décadas para convertir una funcionalidad inherentemente buena en una fuerza autodestructiva antes de aspirar a la reproducción [72].  Un estudio que utilizó la aplicación de medio de contraste uterino mostró que el transporte dirigido de espermatozoides estaba significativamente afectado en mujeres con EM [73].Esto también puede tener consecuencias para la implantación de embriones [72].  Además, el hiperestrogenismo local puede explicar las altas tasas de comorbilidad de la AM y los pólipos endometriales, la hiperplasia endometrial y los miomas que también influyen en las tasas de fertilidad [74].  La progesterona es crucial para mantener la fase secretora del endometrio y permitir la implantación del embrión.  Se ha demostrado que las mujeres con EM leve tienen una esteroidogénesis alterada que resulta en niveles más bajos de progesterona [75].  La resistencia a la progesterona y la regulación negativa del receptor de progesterona en las lesiones EM agravan el hiperestrogenismo local y el medio proinflamatorio.  Otro aspecto interesante es una posible vía autoinmune.  Los datos experimentales indican que los macrófagos endometriales activados tienen una influencia negativa sobre la implantación mediante la liberación de óxido nítrico.  Los radicales libres dañan el ADN intracelular y las membranas celulares, destruyen los óvulos fertilizados e inhiben el desarrollo del embrión.  La lista de otros cambios “inflamatorios nocivos para la salud” con posibles efectos sobre la fertilidad es larga [76].  Muchos datos experimentales sugieren limitaciones relacionadas con la inflamación, pero en última instancia la evidencia es difícil de establecer.  Aún no está claro si el propio endometrio cambia y conduce a una implantación alterada.  Se establecieron perfiles de expresión génica endometrial de pacientes con AM versus pacientes sin AM, pero no se encontraron diferencias [77].  Sin embargo, hubo tasas más altas de abortos espontáneos en el grupo de pacientes con AM.  Esto fue sorprendente y un primer indicio de que la AM afecta el curso del embarazo.  En particular, incluso después de una implantación exitosa, los macrófagos y las células T pueden atacar al embrión y provocar abortos prematuros [78].  En otro estudio, las pacientes se clasificaron según el grosor del miometrio [79].  La tasa de implantación, las tasas de embarazo clínico y la tasa de nacidos vivos se redujeron significativamente en el grupo de pacientes con un espesor miometrial de más de 2,5 cm [79].  Así, el útero afectado por la MA, como órgano central del embarazo, se está convirtiendo cada vez más en el centro de discusión.

3.4.  Tratamiento quirúrgico y tecnología de reproducción asistida (ART)

Las opciones para aumentar las posibilidades de concepción en mujeres con EM/AM son limitadas.  Las directrices existentes ESHRE [80], ARSM [65] o NICE [81] no son consistentes y describen diferentes enfoques de gestión.  Es necesario encontrar un compromiso entre un enfoque de tratamiento quirúrgico, TAR y/o una combinación de ambos [82].  El plan de tratamiento debe ser individualizado y dependerá de la duración de la infertilidad, la edad de la mujer, la reserva ovárica, la extensión y los síntomas de la enfermedad, así como de factores relacionados con la pareja (como la calidad del esperma).  Existe evidencia científica sobre formas de mejorar el resultado del TAR en mujeres con subfertilidad relacionada con EM/MA [83].  Las pacientes jóvenes con síntomas graves, reserva ovárica fisiológica normal y buena calidad del esperma pueden beneficiarse del tratamiento quirúrgico con resección completa de las lesiones EM.  La operación debe realizarse en un centro con experiencia en EM y realizarse con diligencia.  El objetivo principal será la restitución de la anatomía mediante una técnica que preserve los órganos.  Se han demostrado tasas de fertilidad postoperatoria del 54% al 62%.  Más de la mitad de estos embarazos habían sido concebidos espontáneamente sin TAR [84,85].Las posibilidades de concebir de forma natural son especialmente altas en los primeros 12 a 18 meses después de la operación [86].  Sin embargo, un abordaje quirúrgico siempre debe sopesarse frente a los riesgos: el deterioro de la función ovárica después de la extirpación de los endometriomas, así como las complicaciones quirúrgicas, como infecciones, trombosis, embolias y otras.  Algunas de las complicaciones pueden ser duraderas: por ejemplo, disfunción neurogénica de la vejiga [82].  Por lo tanto, en particular, las pacientes con pocos síntomas y una reserva ovárica ya reducida (disminución del nivel de AMH) con endometriomas deben programarse para recibir TAR de inmediato.  El abordaje quirúrgico debe omitirse para evitar una mayor disminución de la función ovárica y de la reserva folicular debido al inevitable daño quirúrgico de los ovarios [86].  La mejora de las técnicas de ART en los últimos años promovió la estrategia de “congelar todo”.  Este enfoque disminuye el riesgo de un síndrome de hiperestimulación ovárica.  Además, se ha demostrado que la ME reduce la producción de ovocitos durante la hiperestimulación ovárica controlada [87].  El “congelamiento total” Este enfoque utiliza un régimen antagonista de GnRH, con un agonista de GnRH como desencadenante.  Tras la fecundación de los ovocitos, los embriones se crioconservan.  Luego serán transferidos al útero uno por uno en los siguientes ciclos.  No es necesaria la estimulación ovárica controlada.  A pesar de que todavía falta evidencia científica, el enfoque de “congelar todo” puede ser una estrategia prometedora para las mujeres con infertilidad asociada a EM/MA [88].  En particular, la hiperestimulación ovárica controlada parece no afectar la exacerbación de la enfermedad [89].

4. Resumen

El dolor y la subfertilidad asociados a EM y AM son afecciones comunes entre las mujeres.  Existe un conocimiento cada vez mayor sobre las vías fisiopatológicas, pero ambos fenómenos aún no se han comprendido completamente y faltan causalidades.  Debido a la complejidad de los casos a nivel individual, además de los factores personales, incluidas las quejas, la edad, el alcance de EM/AM y el deseo de tener hijos, el colectivo de nuestros pacientes es extremadamente heterogéneo.  Nuestro desafío futuro es realizar estudios significativos para mejorar las opciones de terapia y el manejo de nuestros pacientes.

Contribuciones de autor

SM  concibió la idea y dirigió el proyecto;  TMG ayudó en la investigación, interpretación y análisis de la literatura y trabajó en el manuscrito.  Ambos autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.  Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

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